LA RICERCA SCIENTIFICA DI AMICODIVALERIO: AGGIORNAMENTO GIUGNO 2015
In seguito ad un aumento nell’arruolamento di nuovi pazienti e ai successi relativi alle pubblicazioni internazionali e le comunicazioni a congressi in Europa e USA, la Neuro-Oncologia del Meyer, in pochi anni di attività, è diventata un centro di riferimento nazionale per la ricerca e la cura dei tumori SNC dell’età pediatrica.
Questo risultato è stato raggiunto grazie ad una sostanziale modifica dell’organizzazione medica del reparto che ha coinvolto specialisti in Oncologia da affiancare ai Pediatri diventando pertanto una Unità multidisciplinare, e alla valorizzazione dei più giovani che con impegno nella ricerca sono riusciti a portare i nostri risultati a numerosi congressi e a contribuire direttamente a molte pubblicazioni internazionali.
La nostra ricerca è diretta all’analisi del ruolo della Barriera Emato-Encefalica (BEE) nei meccanismi di drug-delivery nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) e alla caratterizzazione molecolare dei gliomi di alto grado dell’età pediatrica per rivelare aspetti della biologia del tumore di interesse diagnostico, prognostico e terapeutico.
Le nostre recenti pubblicazioni hanno dimostrato che la morfina aumenta la “permeabilizzazione” della BEE alla doxorubicina, un potente chemioterapico il cui utilizzo clinico è tuttavia limitato dall’incapacità di raggiungere il tumore ad una concentrazione terapeutica.
Partendo da questa osservazione preliminare, in collaborazione con l’Istituto di Ricerca BIOGEM (Ariano Irpino, AV) ed il Laboratorio di Diagnostica delle malattie del sistema nervoso dell’AOU Meyer, sono attualmente in corso esperimenti mirati a capire se quanto osservato con morfina-doxorubicina sia un meccanismo comune, condiviso da altri farmaci, quali melphalan, mitoxantrone ed etoposide, per il trattamento dei tumori cerebrali non-responderà dell’età pediatrica.
Al fine di comprendere il meccanismo molecolare che sottende la permeabilizzazione della BEE dopo pre-trattamento con morfina, stiamo conducendo esperimenti in vitro su linee cellulari di glioblastoma multiforme (U87MG, A172 e T98G) che ci consentiranno sia di valutare l’effetto citotossico e pro-apoptotico di questi trattamenti combinati sia di quantificare i livelli di farmaci che normalmente non attraversano la BEE in un modello artificiale di barriera. I nostri dati preliminari hanno evidenziato come il trattamento morfina-doxorubicina non interferisca con l’effetto citotossico e pro-apoptotico della chemioterapia; hanno inoltre dimostrato che la linea cellulare T98G è resistente al trattamento chemioterapico, ponendo le basi per il suo utilizzo nello studio in vitro dei meccanismi biologici di farmacoresistenza dei gliomi di alto grado.
Risultato finale del nostro studio e, potenzialmente, quello con il più alto impatto clinico è la creazione di un modello animale di tumore cerebrale su cui testare la risposta terapeutica al trattamento morfina-doxorubicina, o farmaci più efficaci. In stretta collaborazione con l’Istituto di Ricerca BIOGEM abbiamo eseguito un primo set di esperimenti in vivo che hanno evidenziato una notevole riduzione della massa tumorale a seguito del trattamento con doxorubicina e morfina-doxorubicina ed una minor capacità proliferativa delle cellule tumorali là dove la chemioterapia era preceduta dal trattamento con morfina. Troviamo attualmente in corso la valutazione dell’efficacia del trattamento morfina-temozolomide sulla regressione tumorale nel modello animale di glioblastoma.
Il nostro gruppo di ricerca ha inoltre iniziato importanti collaborazioni con il team di ricercatori diretto dal Prof. Antonio Iavarone, Institute for Cancer Genetics, Columbia University Medical Center, New York, USA, e il dr. Adam Resnick, Colket Translational Research, The Children’s Hospital of Philadelphia, USA, con l’obiettivo di investigare la genetica dei tumori cerebrali dell’età pediatrica attraverso le più innovative metodiche di genetica molecolare.
Recentemente abbiamo condotto uno studio mirato a comprendere il ruolo dei microRNA, piccole molecole di RNA che regolano l’espressione genica a livello post-trascrizionale e che sono coinvolti nella patogenesi dei gliomi ad alto grado, nel fenomeno della Multidrug Resistance (MDR). Il nostro lavoro di ricerca su modelli in vitro ha portato all’identificazione di miR-21 come candidato alterato nelle cellule di glioblastoma, ponendo la nostra attenzione sulla possibilità di revertire il fenotipo MDR in cellule resistenti (T98G) attraverso la sua attenuazione.
Abbiamo infatti dimostrato che mir-21 regola la chemioresistenza alla doxorubicina nel glioblastoma e che la terapia combinata doxorubicina con inibitore di mir-21 sensibilizza le cellule di glioblastoma resistenti alle antracicline aumentando il tasso apoptotico.
L’uso concomitante potrebbe quindi rappresentare una strategia terapeutica efficace per combattere forme altrimenti non controllabili.
Il Team di Ricerca della Neuro-Oncologia del Meyer
- Dr. Iacopo Sardi, pediatra, responsabile
- Dr.ssa Silvia Farina, pediatra
- Dr. Maurizio Lucchesi, oncologo
- Dr.ssa Martina da Ros, biologa
- Dr.ssa Anna Lisa Iorio, biotecnologa
- Dr.ssa Sabrina Becciani, medico
- Dr.ssa Ludovica Facchini, medico
- Dr.ssa Milena Guidi, medico
- Dr.ssa Alessandra Insogna, chimico
